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1.杨晨
2.U20

相信很多球迷在看了

U20

亚洲杯上我们U20国足的表现，都重新点燃了对于中国足球的希望。因为虽然我们能够明显看出我们与亚洲一流球队的能力上的差距，但是凭借着团结和拼搏，我们依然能够2-0战胜卫冕冠军沙特，能够90分钟内逼平不可一世的韩国队。这就说明了，我们的年轻球员是有潜力的，只要他们努力，他们是能够在亚洲有一番作为的。

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而且随着我们的联赛开始整顿清查，相信未来的联赛环境一定会比之前好，所以我们有可能看到这些优秀的年轻球员健康地成长起来，然后扛起国家队的大梁。而且我们的U20尚且如此，那么我们更年轻的小将岂不更有希望？

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的确，除了U20国足之外，我们的U17国青在去年也曾给我们带来过惊喜。在前国足著名前锋

杨晨

的带领之下，他们参加了亚少赛的预选赛，首场比赛9-0大胜柬埔寨国青，第二场比赛又以11-0的比分狂胜北马里亚群岛队。让我们看到了国字号面对东南亚球队久违的统治力。第三场比赛，虽然我们以1-3不敌澳大利亚队，但是这是在我们被判2个点球和少打一人的情况下，在比赛的过程中，我们是能够感受到，我们与对方有一拼的。

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再加上大家一直在说，这一批球员数量比以往要多得多，选材也更加宽泛，更容易选出色的球员，所以大家也把最大的希望寄托在了这支球队上。不过一个事实我们是必须要了解到的，那就是在他们这个年龄阶段，国内高质量的比赛很少。这就很可能造成随着时间的推移，我们的球员成长速度没有别人快。

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不过好消息就是，我们的国字号一直在集结备战，而且还有很多海外拉练的机会。这样就会为我们的球员增加比赛的经验，尤其是海外的拉练，能够让我们小球员体验高质量比赛的节奏和对抗。这对于他们的提升来说是巨大的。

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这不最近杨晨又带领我们的小球员去到了西亚拉练。不过前4场比赛，我们的U17比赛的结果都不算好，前3场热身赛都是0-1输掉比赛，然后第4场比赛是1-1战平了阿布扎比半岛U18。4场比赛1负1平，每场比赛丢1个球。于是大家就有疑惑了，我们的国少发生什么了，怎么变弱了。

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其实球迷们不用担心，这就是我们的球员在国内缺少高质量比赛的结果，球员需要通过比赛一点点适应高强度的比赛。所以你慢慢发现我们的球员会越踢越好，就像此前我们的国字号一样，亚青赛前两场踢得很糟糕，但是第3场找到了状态，只可惜那个时候已经被淘汰了。所以前3场只输0-1，也说明了我们的与对方差距不大，可能就是在节奏和比赛状态上有差距。

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这不我们的第一场胜利就来了，就在21号的晚上，我们的U17国足与海湾FCU19队进行了一场热身赛，在以小打大的情况下，我们的国少最终以4-1大胜对手，取得了西亚拉练以来的首胜。那有球迷会有疑问了，我们的国少怎么会突然提升这么多呢？其实这其中有玄机，因为我们国少当家射手此前一直有伤，没能上场，而这次他替补上场就造就了这场大胜。

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而这个国少的神锋就是16岁的王钰栋。在亚少赛预选赛的3场比赛中，王钰栋一个人打入了8个进球，而且还包括对阵澳大利亚队打入的那粒进球。所以这小伙子可不是弱队收割机。而这场比赛之前，王钰栋也是因为有伤，所以没有上场。而这次他是下半场比赛替补上场，结果没上场多久他就梅开二度，帮助球队大比分领先，最终4-1拿下了对手。不得不说，王钰栋真是天降奇兵一般。

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真不知道杨晨指导看到王钰栋在场上大杀四方的时候，有没有想到自己年轻时在德甲踢球的影子，是不是满眼都是自己满场飞奔的样子。那是不是我们的中国足球进入了一个新的轮回呢？你怎么认为呢？欢迎朋友们在评论区一起讨论！

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发布于：河北

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1.專利
2.藥企

似乎每一款暢銷藥都逃不開

專利

糾紛，因為專利所有者有權對後來者分一杯羹。

PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領域。在那個ADC還處於一片荒原的時代，它們一起見證了ADC的成長與進步。然而，在藥物研發遲遲沒有進展後，2015年Seagen與第一三分道揚鑣，各自繼續研發ADC藥物。

不過，殘酷的藥物研發世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經親密的合作夥伴，Seagen與第一三共也因為專利糾紛，對簿公堂。

Seagen認為第一三共的ADC藥物是根據自己的專利改良所得，根據當年的合作條款，自己也有權獲得Enhertu的銷售額分成。

第一三共則強烈反對，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經過幾番拉鋸，因為超過訴訟時效，最終第一三共贏下終審。

回頭看，這場關於ADC專利糾紛的發生，其實並不意外。

專利保護已經成為

藥企

無法回避的問題，專利糾紛也不會一個又一個前車之鑒而消失，因為催化它的是一個永遠追逐利益與增長的世界。

/ 01 /

分手後的專利“財產糾紛”

Seagen成立於1998年，是ADC領域當之無愧的元老級別公司之一。

早在2008年，ADC還未像今日般充滿希望與熱度時，Seagen就站在了行業前沿，並吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術建立合作。

同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其細胞毒素和接頭技術的許可，兩家公司就此開展合作。根據協議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術，雙方在共同研發期間對技術上的改進，Seagen有權獲得這部分專利。

後來，由於ADC藥物的研發沒有太大進展，這次合作於2015年終止，但二者都沒有停止對ADC藥物的研發。截至目前，Seagen推出了3款ADC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。

但這卻並非一個各自努力，頂峰相見的故事。在DS-8201展露頭角後，Seagen發現曾經的合作夥伴踩著自己的肩膀，夠到了更高的天空。

具體來說，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結構比較後發現，DS-8201的可裂解連接子是通過對自家連接子改進得來的，具有與Seagen的6214345號專利規定的相同序列的相同元素。

不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術，也透漏著對Seagen專利的改進痕跡，其中涉及到Seagen的839專利、241專利、186專利、980專利等多項專利，涵蓋了連接子的設計、共軛化學、製造、實現DAR等多種方法。

此外，Seagen還表示在合作過程中，第一三共還獲得一些關於ADC的“Know-How”，即那些雖不是專利，但也是至關重要的“行業秘密”。

在Seagen看來，第一三共的ADC發展如此迅猛，在於對其專利改造，沒有自己就沒有DS-8201的出現。

2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達成69億美元的合作，11月Seagen便一紙訴狀將第一三共告上了公堂。

在訴狀中，Seagen稱第一三共的9808537號專利涉及連接子平台以及連接子的結合技術，是在自家技術基礎上改造而來的。穀歌專利顯示，這一專利的優先權日在2012年10月11日，此時兩家公司仍處於合作期。

因此，Seagen認為自己理應收取專利特許權使用費；而第一三共則強調DS-8201是自主研發的。

就像雙方分手後的財產糾紛，經過幾回合的拉鋸戰，以Seagen終審失敗告終。不過，敗訴的原因並非第一三共證明DS-8201是由自己開發的，而是由於Seagen對2008年那份合同的追訴，已經超過違約訴訟的時效期。此外，Seagen在合同中對於專利的保護描述也並不精準。

事實上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號專利的案件中，德克薩斯州陪審團裁定第一三共的確侵犯了Seagen專利。幾個月後，第一三共要求推遲4180萬美元特許權使用費的上訴在聯邦法院失敗。

從這個角度來說，在兩家公司合作的七年中，Seagen在ADC領域的技術、專利積累，的確為第一三共走向ADC領域巔峰做出了一定貢獻。

/ 02 /

ADC專利壁壘的縫隙

回看Seagen與第一三共的專利之戰的發生，似乎是一件必然事件。

這不僅是因為，任何兩家公司長期合作，技術都難免向對方有所透露，專利糾紛也很容易出現。更是因為，在ADC領域，藥企所建立起來的專利壁壘並非密不透風。

與單抗藥物不同，ADC的結構更複雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對藥企申請專利提出了更為嚴謹細致的要求，既要對ADC每一個零件單獨的專利進行保護，又要對零件之間的結合體進行專利保護。

就像是麵對一道複雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實現每一個組合的專利覆蓋。但這並非易事，有時候，一個小小的限製條款或許就會成為專利訴訟成敗的關鍵。

這也導致，藥企要想完全對自己的ADC專利進行全方位覆蓋，讓其他藥企沒有可乘之機，幾乎是不可能的事情。

在這一背景下，即便從數量來看，ADC領域的專利數量已經相當之多。根據Global Data數據，僅過去3年，製藥行業就圍繞著ADC藥物申請和授予了633000項專利。

但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專利漏洞，並借漏洞避開相關專利壁壘。

除了專利難以覆蓋全麵，使得ADC專利壁壘不那麼堅固的另一個原因在於，作為一個並不算新的技術，ADC藥物製造中所需使用的不少零件專利，已經過了保護期。

就拿DS-8201來說，其結構由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹堿類似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。

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雖然保護DS-8201本身結構的基礎專利在2015年申請，目前仍在保護期內，但是，DS-8201的一些零件專利已經過期。比如，四肽連接子的基礎專利於1999年申請，現已過專利期；再比如，曲妥珠單抗也已過了專利保護期。

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不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經專利過期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經過了專利期。

正是由於這些零件的過期，使得藥企可以在ADC藥物的研發之路上，通過對不同零件進行組合式微調，以避開專利壁壘，甚至研發出效果更好的藥物。

當然，專利的布局向來是一場攻守道。

麵對這些試圖攻破ADC專利漏洞的後來者，先行者也不會坐以待斃。在這種情況下，專利糾紛的發生似乎難以避免。

ADC賽道今日之火熱，決定著專利風險仍在聚集，仍將重複。

/ 03 /

一場必然發生的風險

利益麵前，紛爭不止。

回到國內來說，如今國內ADC藥物研發火熱，眼下還並未出現專利糾紛，但這並不意味著，會一直風平浪靜下去。

原因在於，與過去不同，20年前創新藥企在海外的藥物專利布局常常會遺忘中國區。比如，本世紀初日本科學家本庶佑與小野製藥，對PD-1進行全球專利布局時，並未在中國提交PD-1的專利。

也正因此，沒有專利問題的掣肘，PD-1在國內的發展才能如火如荼。

反觀海外，BMS憑借本庶佑與小野製藥縝密的專利布局，先後將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專利，BMS就能收錢收到手軟。

而今日ADC領域的情況與20年前不同。在新一代ADC專利的布局上，海外藥企並沒有忘掉國內。

比如DS-8201，就在國內進行了詳細的專利布局。就拿專利CN104755494B來說，其保護了一種抗體偶聯物，雖然限定了小分子藥物的具體結構和Linker的結構通式，但並未對抗體做任何限定，保護範圍非常寬泛。

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眼下，國內藥企在對DS-8201的follow過程中，為了規避專利問題，八仙過海各顯神通。但是，隨著DS-8201正式進軍國內，第一三共對於國內ADC藥物的專利審視，必然會更細致。

曾經發生在第一三共與Seagen之間的專利糾紛，未必不會在國內上演。麵對可能出現的風險，國內藥企也需要未雨綢繆。

文／方濤之

發布於：北京